Gilteritinib fumarát

Gilteritinib fumarát Cas: 1254053-43-4

1. Pozadie

Cielené lieky na Gillette's (Gilteritinib) pre pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou žijú dlhšie, lepšie nedávno publikované v New England Journal of Medicine z výsledkov veľkých klinických štúdií ukazujú, že: v porovnaní s chemoterapiou použitie cielených liekov na Gillette's (Gilteritinib, názov komodity Xospata) môže čiastočne zlepšiť mieru prežitia pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (AML).

Výsledky nového pokusu sú povzbudivé. 371 pacientov zaradených do štúdie boli pacienti s AML so špecifickou mutáciou génu FLT3, ktorí boli predtým liečení, ale neskôr došlo k relapsu alebo nereagovali na liečbu (recidivujúci/refraktérni). Boli náhodne pridelení buď na liečbu Gilteritinibom, alebo na štandardnú chemoterapiu.

Výsledky ukázali, že pacienti liečení na užívanie gillettu, gilteritinibu nielenže žijú dlhšie ako pacienti podstupujúci chemoterapiu (medián celkového času prežitia bol 9,3 mesiaca až 5,6 mesiaca) a je pravdepodobnejšie, že dosiahnu úplnú remisiu, počet bielych krviniek sa vráti na normálnu úroveň úplne alebo čiastočne (pacienti liečení gilteritinibom (34 %), 15 %) u pacientov podstupujúcich chemoterapiu.

2. Prezentácia

Gilteritinib fumarát, vyvinutý spoločnosťou Astellas, bol schválený Japonskou agentúrou pre integrované farmaceutické zdravotnícke pomôcky a zariadenia (PMDA) dňa 21. septembra 2018, následne schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) dňa 28. novembra 2018 a Európskym úradom pre liečivá (EMA) dňa 24. októbra 2019 pod obchodným názvom Xospata®. Gilteritinib získal od FDA status rýchleho lieku a lieku na ojedinelé ochorenia.

Gilteritinib fumarát je inhibítor FLT3/AXL a Xospata® je schválený na liečbu rekurentnej alebo refraktérnej akútnej myeloidnej leukémie s pozitívnou mutáciou FLT3.

Xospata® je perorálna tableta obsahujúca 40 mg Gilteritinibu. Odporúčaná dávka je 120 mg jedenkrát denne. Zvýšte alebo znížte dávku podľa stavu pacienta, ale nemala by prekročiť 200 mg denne.

3. Cieľové miesto

AXL; FLT3

4. Mechanizmus účinku

inhibítory receptora AXL; inhibítory FLT3

5. Indikácie

Akútna myeloidná leukémia

6. Vývojové štádium

Uvedenie na trh bolo schválené 21. septembra 2018

7. R&D Company

Astellas

8. Cesta syntézy

8.1. Pôvodná trasa

8.2. Naša trasa (optimalizovaná) – lepšia stabilita a vyšší výnos

8.3.  Ros z KSM [CAS 2043020-03-5]

8.4.  Stručný výrobný proces [CAS 2043020-03-5]

Krok 1:

K suspenzii NaOH sa v jednej dávke pridal etyl-3-oxopentanoát a potom sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti. Pridal sa roztok NaN02 vo vode a potom sa po kvapkách pridala H2S04. Po kvapkách sa pridal roztok NaOH a výsledná zmes sa extrahovala MTBE. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad Na2S04, filtrovali a koncentrovali, čím sa získal produkt (E)-2-oxobutanaloxím.

Krok 2:

Suspenzia (E)-2-oxobutanaloxímu a aminomalononitril kyseliny p-toluénsulfónovej v IPA) sa miešala pri teplote miestnosti pod argónom. Po skontrolovaní TLC sa reakčná zmes prefiltrovala, koláč sa premyl IPA a vodou a vysušil, čím sa získal 2-amino-3-kyano-5-etylpyrazín-1-oxid.

Krok 3:

K suspenzii 2-amino-3-kyano-5-etylpyrazín-1-oxidu v bezvodom DMF sa pridal POCI3 pri 0 °C. Výsledná zmes sa miešala pri 80 °C. Po skontrolovaní TLC sa reakčná zmes pomaly pridala do zmesi ľad/voda a extrahovala sa MTBE. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad Na2S04, filtrovali a koncentrovali, čím sa získal 3-amino-5-chlór-6-etylpyrazín-2-karbonitril.

Krok 4:

K suspenzii t-BuONO a CuBr2 v DMF sa po kvapkách pridal roztok 3-amino-5-chlór-6-etylpyrazín-2-karbonitrilu v DMF. Po kontrole pomocou TLC sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a potom sa naliala do zmesi ľad/voda a extrahovala sa MTBE. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad Na2S04, filtrovali a koncentrovali, čím sa získal surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie, čím sa získal 3-bróm-5-chlór-6-etylpyrazín-2-karbonitril.

9. Zoznam medziproduktov, ktoré môžeme dodať

Sandoo Pharmaceutica je profesionálny výrobca farmaceutických medziproduktov. Ponúkame kvalitný Gilteritinib Fumarate Cas: 1254053-43-4. Vitajte a tešíme sa na vašu otázku!